新生儿巨细胞病毒感染
概述：巨细胞病毒感染(cytomegalovirus infection)是人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)引起的一种全身性感染综合征。因受染细胞的典型改变是细胞变大，核内和胞浆内出现包涵体，故本病又名巨细胞包涵体病(cytomegalic inclusion disease,CID)，也是引起先天性畸形的重要原因之一。
流行病学
流行病学：由于人对此病毒普遍易感，HCMV的感染非常普遍，近年来在世界范围内的感染和发病率有增加的趋势。
1.发病率 人是HCMV的惟一传染源和宿主。本病属非流行性传染，无明显季节性，感染率与社会经济条件明显相关。欧美20世纪80年代孕妇的感染率(血清抗HCMV-IgG)为40%～80%，日本为95%，一些发展中国家及地区的感染率甚至可达l00%。我国上海的产妇感染率为92%，武汉96%，沈阳99%。孕妇的原发或重复感染均可引起胎儿的宫内感染、围生期感染或产后水平感染，武汉观察组的总感染率达85%。产妇与新生儿的抗HCMV-IgM检出情况与感染密切相关，胎儿可从抗HCMV-IgM阳性的母亲获得感染。
2.病原学 HCMV属疱疹病毒科乙组疱疹亚科，系线状双链DNA(dsDNA)病毒。本病毒对宿主或组织培养有明显的种属特性，复制周期为48～72h，产生感染细胞病变需要6～7天。在感染急性期HCMV的B基因表达产物可诱发机体免疫反应与HCMV-IgM起抗原-抗体反应；研究证实，HCMVl50kD磷蛋白是HCMV蛋白结构中抗原性最强的蛋白，与其他疱疹病毒无同源性，能被HCMV感染患者血清中抗HCMV-IgG特异性抗体识别。HCMV目前暂定为1个血清型，又分为3个亚型：即1、2、3亚型。HCMV具有潜伏活动的生物学特性，侵入宿主后4h开始合成宿主特异性DNA，继而合成特异型病毒DNA；它可引起体液免疫反应和细胞免疫反应，前者以抗体反应为主，可用各种血清学方法测定。抗体形成较容易，即使在严重免疫抑制者中也可产生，但它不能防止再感染和发病。在防御感染中起重要作用的是细胞免疫，主要是NK细胞和CTL细胞。
3.传染源与传播途径 由于HCMV感染多呈亚临床型或隐性发病及潜伏感染，故HCMV携带者是最广泛的传染源。病毒存在于宿主咽部、唾液腺、子宫颈、阴道分泌物、尿液、精液、乳汁及血液中。先天性感染、围生期感染以及出生后早期感染的婴儿持续排放病毒，迁延可达数年，但在第1年中排毒量最多。美国每年新生儿的先天性HCMV感染率为1%，我国一项研究发现HCMV感染率随年龄增大而升高，新生儿及3、6和12个月龄婴儿的HCMV排毒率分别为1.41%、14.0%、37.7%和35.3%。在传播途径中，围生期母婴传播的意义最大，包括经胎盘感染，经宫颈逆行感染，经产道感染和产后水平感染，后者主要是经哺乳而感染。病婴从口腔、呼吸道及尿液中排放病毒是造成本病在婴儿中间进行水平传播的重要方式，人群对于HCMV的易感性是普遍的，而且可以重复感染。
病因
病因：人群对于HCMV普遍易感，而且可以重复感染。
1.产前及出生后的早期感染 病毒存在于宿主咽部、唾液腺、子宫颈、阴道分泌物、尿液、精液、乳汁及血液中，可造成先天性感染、围生期感染以及出生后早期感染。围生期母婴传播最常见，包括经胎盘感染、经宫颈逆行感染、经产道感染。
2.产后感染 主要指产后水平感染，经哺乳而感染婴儿。由于病婴从口腔、呼吸道及尿液中可排放病毒，因此，婴儿中间可发生水平方式的传播，造成本病在婴儿间的感染。
发病机制
发病机制：HCMV具有潜伏活动的生物学特性，侵入人体后主要引起两种变化：
1.进行病毒复制 产生典型的巨细胞病毒，称为产毒性感染(toxigenic infection)。
2.没有子代病毒复制 不引起细胞病变称为非产毒性感染或潜伏感染(nontoxigenic或latent infection)。内源性潜伏病毒在一定条件下可被激活引起再发感染(recurrent infection)。受HCMV感染的细胞明显增大，直径可达20µm以上，细胞核也增大，常偏于细胞一侧，包涵体偏于核内一侧，当中有不染色的晕环将其与核膜隔开，使细胞呈典型的“猫头鹰样”改变。在巨细胞附近常有浆细胞、淋巴细胞浸润。孕妇感染HCMV后，HCMV潜伏于胎盘绒毛膜组织中，引起胎盘形态学改变，使胎儿生长发育的环境和条件恶化，造成胎儿反复感染。HCMV还会影响绒毛膜促性腺激素、胎盘生乳素等的分泌，造成胎儿宫内发育迟缓、死胎、
早产和死产等。孕早期感染可导致胚胎正常发育受影响、胎儿畸形、死胎等。HCMV感染引起的病变是多系统、多脏器的。有资料显示，脑部是典型的受侵犯部位，表现为脑积水、脑室周围钙化、局部软化及出血、星状细胞增生、血管周围炎性浸润以及硬脑膜结节化。肾脏受累时主要累及肾小管近端，常有间质细胞浸润；肺泡和支气管上皮也可见巨细胞，并有单核细胞浸润。在新生儿病例中，可发现有髓外血细胞生成和圆形细胞浸润或亦可见巨细胞；肝脏病理改变可见肝细胞水肿和类似慢性肝炎样改变，又可引起重型肝炎改变。包涵体累及肝内胆管上皮细胞，引起胆管炎、胆汁淤积和
黄疸。
临床表现
临床表现：本病的临床表现依患者的感染方式、年龄、免疫状态，以及合并症不同而各异。
1.先天性感染 受感染的胎儿除流产、死产外，活婴中约有5%表现为典型全身CID，即多系统、多脏器受累。另有5%表现为非典型的临床表现，其余90%均呈亚临床型。新生儿CID的特征是单核-巨噬细胞系统和中枢神经系统受侵犯，如小于胎龄儿，小头畸形、
黄疸、肝
脾肿大、皮肤瘀斑、脑积水、脑组织钙化等。据Boppana等(1992)106例的分析，本病的主要体征及症状为紫癜(76%)、
黄疸(67%)，肝
脾肿大(60%)、小头畸形(53%)、体重过轻(50%)、
早产(34%)以及脉络膜视网膜炎、脑积水、脑组织钙化和低钙惊厥等，严重者多在生后数天或数周内死亡；幸存者90%留有后遗症，如生长迟缓、智力障碍、运动障碍、癫痫、视力减退(
视神经萎缩)、
听力障碍(神经性
耳聋)等。
2.围生期感染 主要通过分娩时的产道感染或经宫颈逆行感染及产后喂乳感染等，出生时多无感染症状，2～4个月后发病，多为亚临床型，以呼吸道和消化道系统症状为主，如刺激样咳嗽(呈
百日咳样)、气促、发绀、间质性肺炎表现，
黄疸、肝
脾肿大、
血小板减少性紫癜。本病的病死率可达30%，肺炎合并呼吸衰竭为主要的直接死因。有研究发现孕早期HCMV原发感染，对胎儿神经系统的损害较孕中期和孕晚期再发性感染及继发性感染者重。
实验室检查
实验室检查：具有下列任何1项即可诊断。
1.分离出HCMV 从尿液、血液、唾液、乳汁等组织中分离出HCMV。
2.检出巨细胞病毒 除外其他病毒感染时，在受检组织细胞中见到典型的巨细胞病毒。
3.血清特异抗体检测
(1)血清抗CMV IgG：从阴性转为阳性表明原发性感染。
(2)血清抗CMV IgM：阳性结果表明HCMV感染；如同时有抗体CMV-IgG阴性，表明原发性感染；但新生儿产生IgM能力差，因此即使感染了HCMV仍可出现假阴性。
4.特异的单克隆抗体检测 用特异的单克隆抗体从受检组织或细胞中检测到CMV抗原表示HCMV活动，从周围血细胞中查得CMV抗原又称为CMV抗原血症(CMV antigenemia)。
5.分子杂交或聚合酶链反应法 用分子杂交或聚合酶链反应法从受检材料中检出CMV-DNA特异片段，表明CMV感染，可为潜伏感染或活动性感染。
诊断
诊断：本病的诊断标准(试行，1994年10月，武汉)包括临床与实验室两个方面的依据：
1.临床诊断依据 能证实宿主体内有HCMV侵入，无论有无症状或病变均称为CMV感染。
(1)根据获得感染的方式分类：
①先天性感染(congenital infection)：由HCMV感染的母亲所生育的子女，于出生14天内(含14天)证实有HCMV感染，为宫内感染所致。
②围生期感染 (perinatal infection)：由HCMV感染的母亲所生育的子女，于出生14天内没有HCMV感染，而于生后第3～12周内证实有HCMV感染，为婴儿于出生过程或吸吮母乳感染。
③生后感染(postnatal infection)或获得性感染(acquired infection)：由产后水平感染，主要是经哺乳而感染和由患婴造成的水平传播感染。
在新生儿中以前2种方式为最重要。
(2)根据临床征象分类：
①症状性感染(symptomatic infection)：出现HCMV感染相关的症状、体征，损害宿主两个或两个以上器官或系统时，称全身性感染(systemic infection)，多见于先天性感染；主要集中于宿主的某一器官或系统，如肝脏或肺部时，则称为CMV肝炎或CMV肺炎。
②亚临床型感染(subclinical infection)：无任何临床症状与体征，在新生儿中为非主要类型。
鉴别诊断
鉴别诊断：应与TORCH综合征(风疹、单纯疱疹和
弓形虫病等)中的其他疾病相鉴别。此外尚需与梅毒、李斯特菌或其他细菌性和感染性脑病，如
败血症、传染性单核细胞增多症、淋巴结结核等鉴别。主要依靠病原学和免疫学检查确诊。
1.先天性弓形体感染 CMV表现及预后与先天性弓形体感染相似，主要依赖实验室检查鉴别诊断。
2.婴儿肝炎 肝脏病理改变可见肝细胞水肿和类似慢性肝炎样改变，又可引起重型肝炎改变。包涵体累及肝内胆管上皮细胞，引起胆管炎、胆汁淤积和
黄疸。鉴别要点为CMV临床表现为多系统、多脏器的损害和实验室证实宿主体内有HCMV的侵入，即可诊断为CMV感染。
3.其他 与其他病因的病理性
黄疸和其他感染性脑病、脑膜脑炎鉴别，主要依赖实验室检查结果鉴别。
治疗
治疗：对本病目前尚无特效治疗，以对症处理、支持治疗为主。
1.抗病毒药物 如
阿糖胞苷、阿糖腺苷以及阿昔洛韦（无环鸟苷)等对HCMV均能起到短暂的抑制作用，使症状缓解，但不能清除感染。
2.干扰素 对HCMV的抑制作用效果欠佳，并可能导致抗药性。
3. 阿昔洛韦衍生物 更昔洛韦(丙氧鸟苷)效果较好，重症感染者用7.5～10mg/(kg·d)，分2～3次静滴，14天后继以5mg/(kg·d)维持治疗1～2个月，对先天性感染可用12mg/(kg·d)连续治疗6周疗法。不良反应有白细胞及血小板下降、肝功能异常，但停药后可迅速恢复正常，偶可致不可逆性无精症。
